Detta är Marfans syndrom

Marfans syndrom har fått sitt namn efter den franske barnläkaren Antoine Bernard-Jean Marfan, som 1896 beskrev en ärftlig bindvävssjukdom hos en 5-årig flicka med långa smala fingrar och skelettförändringar.

De vanligaste symtomen vid Marfans syndrom berör hjärt- och kärlsystemet, skelettet, lederna och ögonen, men även huden, tänderna och lungorna kan påverkas. Eftersom många olika symtom kan ingå, och dessutom vara av olika svårighetsgrad, är de individuella variationerna mellan personer med syndromet mycket stora.

Förekomst
Förekomsten av Marfans syndrom uppskattas till en person per 5 000–10 000 invånare, alltså mellan 800 och 1 800 i Sverige. Därmed är det en av de vanligaste ärftliga bindvävssjukdomarna. Siffran är dock osäker, eftersom det kan vara svårt att ställa diagnosen.
Syndromet är lika vanligt bland kvinnor och män.

Orsak och diagnostisering

De första kriterierna för att diagnostisera Marfans syndrom fastslogs 1986 i Berlin. År 1996 tog man fram nya kriterier i staden Gent i Belgien, de så kallade Gent-kriterierna. De reviderades 2010 och går nu under namnet Gent 2-kriterierna. Det finns tusentals olika varianter av mutationer, men varje person har bara en sjukdomsorsakande mutation.

Hos människor med Marfans syndrom finns en mutation i arvsanlaget (genen) FBN1 som finns på kromosom 15 (15q21.1). Genen styr bildningen av proteinet fibrillin, som ingår i kroppens bindväv. Bindväv finns i hela kroppen och består av tunna hopflätade trådar som håller de olika organen på plats. De håller samman muskler, leder och skelett samt fäster hjärtklaffar och ögonlinser. Förändringen i genen leder till att bindväven försvagas.

Fibrillin har en struktur som liknar en av kroppens signalsubstanser kallad TGF-β (transforming growth factor beta). Forskning pekar på att en del av symtomen vid Marfans syndrom orsakas av en defekt reglering av TGF-β.

Mutationer i generna för TGF-β:s receptorer, TGFBR1 och TGFBR2, orsakar Loeys-Dietz syndrom, en sjukdom med symtom som liknar de vid Marfans syndrom.

Genetisk undersökning
Gentest görs genom att man anlayserar blod från ett venöst blodprov. Kostnaden för detta ryms inom ordinarie sjukvårdsavgift. Det är ett stort jobb att hitta mutationen. Man får resultatet efter cirka tre månader om man är den första personen i familjen som undersöks och efter en månad om mutationen redan är känd och man vet vad man söker till exempel när man gör testet gällande ett barn och där förälderns mutation redan är funnen.

Gent 2-kriterierna för diagnostisering av personer med Marfans syndrom
För att diagnostisera en person med Marfans syndrom kombinerar man olika symtom. En person behöver inte ha alla symtom. Gent 2-kriterierna lägger tyngdpunkten på två symtom:

1. att aortan antingen utvidgas eller att dess väggar delat sig (aortadissektion) och

2. att ögonens linser hamnat på sned (linsdislokation).

Till detta kommer en lista med egenskaper som ger ett visst antal poäng per symtom. En grundfråga är om någon i den egna familjen redan är diagnostiserad med Marfans syndrom, då krävs mindre för att ställa diagnos.

Om någon i familjen tidigare har Marfans syndrom krävs följande för att en person ska få diagosen

• att personens linser är snedställda

eller

• att aortan utvidgats

eller

• att den sammanlagda poängsumman bland övriga symtom är minst 7.

Om ingen i familjen tidigare har Marfans syndrom krävs följande för att en person ska få diagosen

• att personens linser är snedställda och att aortan antingen utvidgats eller att kärlväggen delat sig

eller

• att aortan antingen utvidgats eller att kärlväggen delat sig och att man genom gentest fastställt mutation i genen FBN1

eller

• att aortan antingen utvidgats eller att kärlväggen delat sig och att den sammanlagda poängsumman bland övriga symtom är minst 7.

eller

• att personens linser är snedställda och att man genom gentest fastställt mutation i genen FBN1.

Övriga symtom                                                            

Handleds- och tumtecken – 3 poäng

Handleds- eller tumtecken – 1 poäng

Bröstbenet buktar utåt (pectus carinatum) – 2 poäng

Bröstbenet buktar inåt
(pectus excavatum) eller bröstbensasymmetri – 1 poäng

Felställning av hälbenet och nedsjunkna fotvalv – 2 poäng

Vanlig plattfot – 1 poäng

Ansamling av luft i lungsäcken (pneumotorax) – 2 poäng

Utvidgning av bindvävshinnor runt
ryggmärg och ryggvätska (duraektasi) – 2 poäng

Lårbenets ledkula ligger
djupt i höftbenet (protrusio acetabuli) – 2 poäng

Kortare överkropp än underkropp och
längre armspann än kroppslängd utan allvarlig skolios – 1 poäng

Ryggradskrökning (skolios eller torakolumbar kyfos) – 1 poäng

Minskad sträckförmåga i armbågen – 1 poäng

Bleka ärrliknande strimmor i huden (striae) – 1 poäng

Närsynthet över 3 dioptrier – 1 poäng

Mitralisklaffprolaps – 1 poäng

Ansiktsdrag (minst tre av fem): lång skalle (dolikocefali), nedåtsluttande ögonlock, insjunken ögonglob (enoftalmi), tillbakadragen underkäke (retrognati), underutvecklade kindben (malar hypoplasi) – 1 poäng

Skäl för genetisk undersökning
Om en person har ett uppenbart ”marfanutseende” och tydliga synliga tecken eller tecken som tydligt syns hos släktingar är det inte så angeläget att göra en gentest. Om det däremot är en ung person där man ännu inte kan se så många kliniska tecken, eller som egentligen inte har några symptom, då kan ett gentest vara bra.

Man vet också idag att det förekommer individer som har alla eller väldigt många kliniska tecken (till exempel kroppslängd, ryggradskrökning, högt gomvalv) men som sedan inte visar sig ha genfelet. Då kan det vara bra att få visshet.

Gentest kan också vara bra för någon som har misstänkt Marfans syndrom och som vill bli förälder. Testet kan också vara värdefullt för att skilja Marfans från Loeys–Dietz syndrom.

Det är också bra att göra en genetisk undersökning för att identifiera syndromet hos nära släktingar. Då kan man börja undersöka hjärta och aorta hos släktingar där mutationen identifieras och därmed förebygga allvarliga, akuta hjärtkomplikationer hos dem.

Risk för förvirring
Man kan ofta få fullständig klarhet efter ett gentest men det kan även uppstå förvirring. Det finns många andra tillstånd som också har mutationer i FBN1. Vissa av dem är mycket olika marfan, till exempel vissa typer av dvärgväxt. Alltså ska man innan man bestämmer sig för att göra testet noga tänka igenom hur jag själv kommer hantera att jag kanske inte kommer att få fullständig klarhet. Det kan vara svårt att förstå det ganska svårtolkade resultatet och att ta med provresultatet till en läkare på vårdcentralen som inte har specialkompetens inom genetik är ingen idé. Man måste vara förvissad om att det finns en genetikspecialist som kan hjälpa en att förstå redan innan man bestämmer sig för att göra testet.

Ärftlighet
Ärftlighetsgången vid Marfans syndrom är autosomal dominant. Detta innebär att om den ena föräldern har sjukdomen, det vill säga har en normal gen (arvsanlag) och en muterad gen (förändrat arvsanlag), blir risken för barnet att ärva sjukdomen 50 procent. De barn som inte fått den muterade genen får inte sjukdomen och för den inte heller vidare. Hos ungefär tre fjärdedelar har syndromet nedärvts från en av föräldrarna.

Hos ungefär en fjärdedel har förändringen i genen uppkommit som en nymutation (en förändring av arvsanlagen uppträder för första gången hos personen själv och är inte nedärvd från någon av föräldrarna). Föräldrar till ett barn med en nymutation har därför i princip ingen ökad risk att på nytt få ett barn med sjukdomen. Den nyuppkomna förändringen i arvsmassan hos barnet blir dock ärftligt, och som vuxen riskerar hen att föra den muterade genen vidare till sina barn. Även då är ärftligheten 50 procent.

Hjärta och kärl

Cirka 90 procent av alla med Marfans syndrom får förr eller senare påverkan på hjärta och kärl. Dessa varierar mycket mellan olika personer. En del barn kan vara svårt sjuka redan vid födseln, men de flesta har inte några symtom alls som nyfödda, men kan få det senare i livet. Det är därför mycket viktigt med regelbundna kontroller av hjärtat och stora kroppspulsådern (aortan). Kontrollerna görs hos en hjärtläkare, en kardiolog. Den vanligaste kontrollen är ultraljud (ekokardiografi/EKO). Då kan man bland annat se storleken på aortaroten, klaffarnas form och rörelser och hur blodet strömmar. Med ultraljudet kan man se hjärtat och den övre delen av aortan, däremot är det svårt att se längre ner på grund av att lungornas luft skymmer. Då kan man istället göra skiktröntgen (datortomografi/CT) eller undersökning med magnetkamera (magnetresonanstomografi/MRT).

Klassiska symptom på hjärt-kärlproblem är andnöd, hjärtklappning, uttalad trötthet, hjärtrusning och smärtor i vänster arm/bröst/rygg.

Aorta
En normal aorta är cirka 25–30 mm i diameter hos en vuxen. Enligt riktlinjer från år 2014 bör man överväga förebyggande kirurgi när aortan når 50 mm, men det beror också på kroppsstorlek och utvidgningstakt.

Aortan innehåller mycket fibrillin, vilket gör att kärlväggen kan försvagas och riskerar att vidgas hos personer med Marfans syndrom. Utvidgning av aortan sker oftast precis i början av aortan (aortaroten), men kan förekomma längs med hela aortan (i cirka 10–20 procent av fallen). En sådan utvidgning kallas för aortadilatation/aortaaneurysm och ger i sig inga symtom. Däremot utgör den en risk för att delar av kärlväggen kan brista och orsaka så kallad aortadissektion. Kärlväggen består av flera lager och en dissektion innebär att några lager går sönder, det blir en reva. Det finns två typer av dissektioner, typ A och typ B. Typ A betyder att dissektionen är i den stigande delen av aortan, från där aortan sitter i hjärtat och går uppåt. Typ B är när dissektionen sitter i den delen som går nedåt mot underkroppen. Typ A är den vanligaste.

Om bristningen går igenom alla kärlväggens lager läcker blodet ut i kroppen. Detta kallas aortaruptur. Aortadissektion och aortaruptur medför svåra smärtor och är ett livshotande tillstånd.

Även lungpulsådern kan vidgas, men det ger sällan några symtom.

Hjärtklaffar
Hjärtklaffarna fungerar som ventiler, som får blodet att strömma åt rätt håll. De består också av bindväv. Hos personer med Marfans syndrom kan hjärtklaffarna i vänster hjärthalva, alltså aortaklaffen och mitralisklaffen, förändras.

Mitralisklaffen sitter mellan vänster förmak och vänster kammare och består av två segel som hålls på plats av smala trådar. Vid mitralisprolaps har seglen blivit uttänjda och trycks tillbaka in i förmaket vid hjärtsammandragningen. När blodet ska pumpas ut i kroppen läcker en del bakåt mot lungorna, så kallad mitralisinsufficiens. Ungefär tre fjärdedelar av alla med Marfans syndrom har mitralisprolaps. För de flesta är den lindrig eller utan praktisk betydelse.

Aortaklaffen består av tre fickor som sitter mellan vänster kammare och den stora kroppspulsådern, aortan. Den vänstra kammaren pumpar ut blodet genom aortan ut i kroppen med högt tryck. Den högra kammaren tar emot det syrefattiga blodet från kroppen och pumpar det till lungorna med bara en femtedel så högt tryck. Därför belastas klaffarna i den högra hjärthalvan mycket mindre än de i den vänstra.

Klaffarna kan bli uttänjda och därmed orsaka läckage så att blodet rinner tillbaka genom klaffarna. Stora läckage i aortaklaffen och mitralisklaffen (aortainsufficiens och mitralisinsufficiens) kan leda till hjärtsvikt, vilket framför allt yttrar sig som försämrad kondition med andfåddhet och trötthet. Man kan bli andfådd även i vila, särskilt i liggande ställning.

Behandling och råd
Det är viktigt att hålla kroppen i god fysisk form, men eftersom hjärtats klaffar och kroppspulsådern kan påverkas så starkt bör man avstå från statiskt ansträngande aktiviteter, där blodtrycket stiger kraftigt, till exempel tyngdlyftning.

Vidgning av aortan kan bromsas med läkemedel och alla med Marfans syndrom bör behandlas förebyggande. Antingen kan man ta betablockerare, eller ACE-hämmare eller angiotensin II-receptorantagonister (ARB). Många med Marfans syndrom har lågt blodtryck och därför kan det kännas onödigt att medicineras med blodtryckssänkande medicin, men man tål oftast denna behandling och fördelarna är större än nackdelarna.

Många studier pågår för att utreda hur läkemedlet losartan (ARB) kan användas av personer med Marfans syndrom. En studie visar att barn har störst fördel av att medicineras med losartan, just för att det hindrar aortan att börja utvidgas, medan andra studier inte visat någon skillnad mellan betablockare och losartan.

Det viktigaste är att man behandlas med något läkemedel för att minska belastningen på aorta och få ner trycket mot aortas väggar, det vill säga få ner blodtrycket. Blodtrycket bör ligga på 120/80 eller lägre.

Om kroppspulsådern är kraftigt vidgad kan det bli aktuellt med en operation. Då går man in genom bröstkorgen och byter ut den delen av aortan som är förstorad, till en kärlprotes (compositgraft) av materialet dacron.

Vad gäller klaffarna så finns det två olika operationsmetoder. Metod ett innebär att man byter ut den del av aortan som är förstorad och samtidigt får man en mekanisk aortaklaff. Om man har en mekanisk klaffprotes krävs behandling med blodförtunnande läkemedel resten av livet, för att hindra att blodproppar bildas.

Metod två (David-plastik), innebär att man opererar lite tidigare, innan klaffarna har hunnit bli dåliga. Då sparar man de egna aortaklaffarna och därmed slipper man äta blodförtunnande medicin. Det har dock visat sig att klaffarna ändå kan bli dåliga senare och kan kräva att man opererar på nytt och byter ut dem till en mekanisk klaff i alla fall. Båda metoderna har fördelar och nackdelar och man måste bedöma från fall till fall vilken som är bäst.

När vidgningen av aortan ökar snabbt, eller om aortaruptur har inträffat hos en nära anhörig, ökar skälen för förebyggande kirurgi. Genom dessa åtgärder har personer med Marfans syndrom numera i stort sett samma genomsnittliga livslängd som alla andra.

Efter en operation av aortan, där man sågat upp bröstbenet, tar det cirka 12 veckor innan skelettet läkt ihop ordentligt.

Lungor och andning

Lungor
Den elastiska vävnaden i lungorna är försvagad. Om lungvävnaden skadas, till exempel genom rökning, kan det uppstå emfysem. Vid emfysem blir lungblåsorna färre och större, vilket ökar risken för att de ska brista. Dessa problem uppkommer först i vuxen ålder.

Spontan lungkollaps, pneumotorax, beror vanligen på att lungblåsor i den ena lungan brustit. Lungsäcken fylls då med luft, samtidigt som den elastiska lungan dras samman. Detta kan leda till andnöd och bröstsmärta och kräver snabbt omhändertagande på sjukhus även om tillståndet inte är livshotande

Behandling och råd
Spontan lungkollaps med plötslig bröstsmärta och andnöd inträffar hos cirka fem procent. Behandlingen består i att luften sugs ut ur lungsäcken, och man blir helt återställd. En del kan få återkommande pneumotorax, och det kan då bli aktuellt med en operation i förebyggande syfte.

På grund av risken för lungkomplikationer ska personer med Marfans syndrom avstå från att röka.

Andning
Eftersom syndromet påverkar hjärta och lungor kan problem med andningen förekomma. Lungornas funktion kan också försämras av en deformerad bröstkorg och ryggrad. Deformationen kan göra att man inte kan ta djupa andetag ordentligt. Sömnapné, astma, dålig andningsmuskulatur och lungkollaps har också påverkan på andningen.

Behandling och råd
Om måttet mellan ryggrad och bröstben är mindre än 3,5 cm i kombination med trattbröst, alltså att bröstbenet är intryckt, bör operation övervägas. När det är så trångt påverkas både hjärta och lungor negativt. En metallskiva opereras då in för att trycka ut bröstbenet. Den sitter kvar några år och plockas sedan ut.

Skolios, att ryggraden är S-formad och ibland vriden, kan också opereras. En inte allt för kraftig krökning orsakar sällan stora problem men är den större än 40 grader bör operation övervägas.

Kirurgi är dock inte enda lösningen. Andra åtgärder är att träna upp lungorna så att de fungerar bättre och på olika vis se till att man får tillräckligt med syre.

Innan beslut om operation eller annan behandling måste tester av lungornas funktion göras liksom kartläggning sömn och kondition.

Skelett och leder

En långsmal kroppsbyggnad, med mycket långa och smala armar, ben, fingrar och fötter är mycket vanlig, men det måste inte alltid vara så.

Långa armar och ben med svaga muskler ger en ökad påfrestning på ledband, benhinnor och muskelfästen, vilket kan leda till stukningar och värk.

50–60 procent av de med syndromet är hypermobila (överrörliga) i en eller flera leder. Lederna är lösa och instabila, översträcks lätt eller går ur led. Det är vanligare med lösa och instabila leder i unga år.

När lederna överbelastas gång på gång blir bindväven skadad och det blir irriterat och inflammerat och smärta uppstår. I knäna kan det bildas vätska i knäleden. I det långa loppet kan det medföra slitage i lederna och därför förekommer ökad risk för artros.

Behandling och råd
Stödbandage och ortoser av olika slag är bra för den som har instabila leder i till exempel fötter, händer, knän eller armbågar. Dessa korrigerar, stabiliserar och stödjer. De förhindrar felaktig belastning eller felaktiga rörelser och kan därmed lindra smärta. Det finns bra stödbandage att köpa i sportaffärer eller söka på ”ortoser” på nätet. I en specialbutik, sjukvårdsaffär eller liknande kan man få ortosen speciellt utprovad. Den som har större besvär kan få ortoser på remiss via läkare.

Många är överrörliga på ena sidan om en led och det kan göra att rörligheten på motsatt sida blir inskränkt. För att motverka detta är det bra att försöka behålla ”normal” muskellängd med hjälp av till exempel yoga, core eller annan mjuk form av träning.

Längdtillväxt
Den ökade uttöjbarheten av bindväven gör att skelettets längdtillväxt inte bromsas på normalt sätt. De flesta nyfödda med syndromet är längre än normalt och tillväxten går snabbare än ordinärt ända tills den upphör i anslutning till puberteten.

Det är framför allt rörbenen i underarmar och underben samt benen i fötter och händer som växer mer än normalt på längden. Vad det beror på är ännu inte helt klarlagt, men en teori är att regleringen av TGF-β är förändrad. Många av barnen blir långa; för pojkar kan det handla om en slutlängd på upp till 200 centimeter och för flickor 180 centimeter.

Behandling och råd
Hormonbehandling ges ibland för att påskynda puberteten och därigenom avsluta längdtillväxten. De barn som tidigt är mycket längre än sina jämnåriga bör remitteras till en endokrinolog i god tid före puberteten. Oftast görs en första bedömning när flickor är cirka 170 cm och pojkar 180 cm. Genom att könshormon ges vid rätt tidpunkt förkortas pubertetstiden och ungefär hälften av den återstående förväntade längdtillväxten uteblir.

Ett alternativ till hormonbehandling är att skrapa ur tillväxtzonerna runt knäet i skenbenen och lårbenen. Det är en ganska lindrig operation med relativt kort konvalescens, som bara påverkar längdtillväxten i benen. Kroppen blir då mer proportionerlig.

 

Rygg

Det är vanligt med kraftiga ryggradskrökningar (kyfos, lordos och skolios). Ungefär hälften har skolios men den är hos de flesta tämligen lindrig. Ryggradskrökningarna påverkar hållningen och kan i enstaka fall också påverka funktionen hos hjärtat och lungorna. Kraftiga krökningar ge ofta smärta. Bröstkorgen kan vara asymmetrisk, och bröstbenet kan vara utskjutande eller insjunket (kölbröst respektive trattbröst). Ungefär en fjärdedel har platt rygg, vilket innebär att man saknar svank i ländryggen. Det leder till att kroppen får mindre stötdämpning och fjädring.

Duraektasi är ett av de tecken med vilket diagnosen fastställs. Det innebär en utvidgning av de bindvävshinnor som omger ryggmärgen och ryggvätskan. Dessa kan förekomma längs hela ryggraden. Det kan medföra ryggskott, huvudvärk och neurologiska symptom som tarm- och blåsproblem.

Behandling och råd
Ryggkorsetter kan vara bra för att stabilisera och förbättra hållningen men också för att lindra smärta. Det finns mjuka stödkorsetter och sådana i hårda material som stadgar upp ryggen. Korsetter bör ordineras av ortopedläkare gärna i samråd med fysioteurapeut och/eller ortopedingenjör.

Vid kraftiga ryggradskrökningar är det viktigt med återkommande kontroller hos en ortoped. Risken för att avvikelser ska uppkomma är störst i början av puberteten, då kroppen växer snabbast. Upprepade röntgenundersökningar kan behöva göras för att mäta avvikelserna exakt och avgöra om de tilltar. Ibland kan en specialsydd korsett användas för att stabilisera ryggraden, särskilt under uppväxtåren. Den måste bäras praktiskt taget hela dygnet, ibland i flera år, och är obekväm. Om korsettbehandlingen inte är effektiv och ryggradsavvikelsen blir alltför stor kan det bli nödvändigt med operation.

Duraektasi kan ge en svårbehandlad smärta. För att få hjälp kan man gå till en smärtspecialist. Kombination av olika läkemedel kan behövas och det tar tid att prova sig fram till rätt sådan.